改良GDF15蛋白 有望成新型有效減肥藥

美國疾病控制與預防中心(CDC)的調查發現,超過三分之一的美國成年人患有肥胖。目前被美國藥監局(FDA)批準上市的五種減肥藥大多只能在一年之內幫助患者減少7%到12%的體重。而被更多肥胖患者採用的胃切除手術,手術本身存在風險,並且對身體也有很大傷害。很多人仍希望通過傳統的藥物治療來控制體重。

美國多家公司的科學家們近來發現生長分化因子-15(GDF15)蛋白在調節體重和控制食慾方面具有巨大潛力,有望成為新型減肥藥。

《科學轉化醫學》期刊一篇文章中,來自美國Amgen公司的科學家們表示,他們把GDF15蛋白注射到小鼠體內35天後,小鼠的體重減輕20%,而對照組的小鼠體重則增加6%。同時,接受GDF15注射的小鼠各項代謝指標,如胰島素和膽固醇含量等也有快速改善。

研究人員還發現,接受注射的小鼠會開始選擇健康的飲食,如拋棄高熱量的超濃煉乳,而是把頭轉向低熱量的普通鼠食。

此外,研究人員在食蟹猴的體內也做了類似實驗。他們發現,被注射了GDF15蛋白的肥胖猴子飲食量減少了40%。同時,它們得糖尿病的概率也有所降低。

Amgen的科學家們通對蛋白進行改良,提高它的穩定性,保護其在進入生物體內不因快速降解而失去效力。

除了Amgen公司以外,還有強生、NGM生物、諾和諾德與禮來等製藥公司也都在研究GDF15蛋白對控制體重所起的作用。◇

美國兩種新減肥藥面世 功效提高5-10%

在流行骨感美的現代社會,女子都希望自己裊裊娉娉,男子都不愿肥胖笨拙。而美國有約三分之一的人有肥胖問題,因此對減肥問題更加關心。近期美國市場新推出了兩種治療肥胖的處方藥,可以有效對應十年以上的重度肥胖,將減肥功效提高5%至10%。

據《今日美國報》報導,這兩種新型減肥藥分別為Belviq和Qsymia,是由衛材公司(Eisai)和維斯福公司(Vivus)出品。這兩種新型減肥藥物去年夏天由美國食品和藥物管理局(FDA)批準。

Belviq已于6月7日開始在各大藥店出售。其減肥原理是對大腦刺激,使患者產生飽腹感。如再結合低熱量飲食和適當運動,可減少初始重量的5%左右。

另一種新減肥藥Qsymia將于9月中旬投放市場。它通過抑制食欲,增加飽腹感,可幫助肥胖患者減輕自身體重的約10%,大約35磅或更多,還可有效減少肥胖患者因肥胖而導致的高血壓、2型糖尿病或高膽固醇。

如果付現金,該藥每月量大約為150美元,約有三分之一的病人,通過保險公司幫助支付50美元。目前患者最初兩個星期可免費用藥,購買一個月藥量可享受50%的折扣。

58歲的洛杉磯男子Ben Yankowitz 有6英尺高,患有2型糖尿病。在吃了幾個月Qsymia后,體重減輕了約20磅,由205磅降至185磅。他認為,該藥確實能有效使人產生飽腹感,且沒有什么副作用。但同時他也強調,不能完全依賴藥物,還是要多鍛煉并遵循健康的飲食方式。Belviq的使用者也稱,該藥可使患者只食用少量的食物就產生飽腹感。

不過,也有這兩種藥物的副作用和風險的擔憂。Belviq在審核前確實出現對心臟瓣膜的損害,而Qsymia是由食欲抑制劑芬特明(phentermine)和抗癲癇藥物托吡酯(topiramate)制成,一些使用也出現過輕微的心率過速問題。

2010年Belviq首次提交FDA顧問委員會審核時,因為該藥物對心臟瓣膜有影響,處于安全問題的擔憂,沒有獲得批準。此后當該藥再次遞交申請時,委員會認為其功效大于副作用的危險性,才將其予以通過。該藥標簽上也列有警語,有心臟問題的肥胖患者需要注意服藥前聽遵醫囑。

這是FDA經歷13年才核準的2種合法販售減肥藥。不過專家也表示,雖然Qsymia的臨床實驗成效傲人,但它事實上還不算是醫藥科學的重大突破處方,因為它的研發過程緩慢,而且是結合已被公認能有效減重的phentermine和topirimate,這兩種藥物的新配方。FDA還指出孕婦應避免使用Qsymia,否則有可能產下畸形兒。此外,有心臟方面疾病、中風的患者,也不適合服用Qsymia。

這兩種減肥藥上市,讓治療肥胖癥患者的醫生,在用藥上有了新的選擇,也是有肥胖癥困擾的患者的一大福音。隨著美國肥胖人口上升,減肥藥物更是需求殷切。目前,只有羅氏鮮是唯一獲FDA批準的長期服用減肥藥,令美國醫生幾乎無藥可選用,使FDA也面臨壓力。

雖然專家對這兩種藥物進行了長達兩年、調查范圍近8,000名患者的研究,并沒有發現藥物會導致患者心臟瓣膜有問題,但仍表示會繼續監測該產品的有效性和安全性。

所以減肥的不二法門,最好還是運動和飲食控制。

減肥佳音!FDA核準口服美國有效的減肥藥Belviq

想要輕鬆減肥的人有福了!美國食品藥物管理局(Food and Drugs Administration, FDA)27日正式允許一款名為「Belviq」的減肥藥合法販售,是繼13年前「Xenicals」後第2種被美國官方正式核準的口服減肥藥,雖然它的臨床效果較差,但並不會出現明顯的副作用,是為FDA批準的關鍵。

根據《路透社》(Reuters)最新的消息指出,由美國Arena藥廠所生產的減肥藥Belviq曾於2010年被FDA駁回申請許可,理由是該藥品在動物實驗階段出現腫瘤生成的疑慮,製藥商隨後補上人體實驗的結果,證明該疑慮並不存在,因此予以過關,預計在2013年正式在美國上市。

美國FDA正式批準第2款口服減肥藥Belviq的上市,這種另類的「藍色小藥丸」對想要輕鬆減肥的人來說絕對是一大福音。(圖片/取材自英國《BBC》)

 

在FDA公布的報告中,表明Belviq並不會「活化」(activate)造成心臟疾病的化學物質,它反倒是「另闢蹊徑」,讓腦部提早釋放出降低食慾或飽足感的訊息,食物攝取量減少,體重就跟著下降。

Arena藥廠在人體實驗中,受試者在服用Belviq一年後,體重平均減少約3%到3.7%,47%沒有糖尿病的患者甚至可以瘦掉5%,成效相對和緩,但已達到FDA所制定的標準;然而如果受試者在服用3個月後體重沒有瘦掉預期中的5%,表示藥效沒有發揮應有的作用,再吃下去可能傷身,應立即停用。

美國是全世界首屈一指的「肥胖大國」,高達35%的人口屬病態肥胖(obese),透過節制飲食和運動對這些BMI超過30的人來說根本是天方夜譚,因此口服減肥藥的需求相當可觀。1997年FDA發函禁止一款當紅的減肥藥「fen-phen」的販賣,原因是長期服用會導致心瓣膜(heart valves)受損,心臟病發的機率驟升。

減肥藥哪個品牌好?美國有效的減肥藥品牌排行榜Top10

肥胖是一個全球性的問題,美國的肥胖問題尤為突出。雖說大家都知道運動才是對抗肥胖最有效最健康的方式,但我們也要承認不是每個人每天都有時間去跑步和鍛煉的。所以減肥產品依舊是減肥話題里重要的一個類別,討論的熱度也一直很高。今天我們就來看看在美國比較受歡迎的減肥產品,看看它們的作用機制和效果如何。

發胖如山倒、減肥如抽絲,很多人因此絕望,不管什么減肥產品都要試試,導致減肥市場蓬勃發展,包括不需醫生處方就可以買的 OTC 藥品和保健品,有些號稱 FDA approved,有些號稱 Clinically tested,到底有沒有效?

答案:也許有效、因人而異。但絕沒有一種藥,能讓人吃了之后光靠睡覺就能瘦下來。廠家也知道這個道理,所以包裝上都會注明需配合 Diet and Exercise,翻譯成白話,就是「管住嘴、邁開腿」。

這篇文章不是要教大家怎么減肥,而是比較一下美國常見減肥藥和保健品的成分和功效,讓大家購買時心里有數。

更多保健品介紹,參見這篇攻略

若是帶回國送親友,可參考這篇回國禮物清單

 

Orlistat

Orlistat 是 FDA 批準的減肥藥,有處方藥 Xenical羅氏鮮(有效成分 Orlistat 120mg)和非處方藥 Alli(orlistat 60mg)兩種。

Xenical 需要醫生開處方,Alli 則可以在藥店和網上自由購買,應該配合低卡路里、低脂肪的飲食一同使用,用于18歲及以上成人減肥,并且降低減肥之后重新增肥的風險。

作用原理:膳食脂肪需要分解成小分子才能被身體吸收,Orlistat 可阻止分解脂肪的酶起作用,這些未能消化吸收的脂肪就會通過腸道排出體外。但是 Orlistat 對碳水化合物和糖分不起作用,我們中學課本就學過,碳水化合物會被分解為葡萄糖,過量的葡萄糖會轉化為脂肪,所以并不是說服用了 Orlistat 就能隨便吃也不會長胖。另外,Orlistat 只能阻止你現在吃進去的脂肪被吸收,并不會排出你體內原有的肥肉。

據吃過的朋友說,吃完 羅氏鮮 后放屁都可能會帶出油,小褲褲沒做好防護措施出門會非常尷尬!Alli 在 Amazon 售價最便宜,60粒裝約$36美元、120粒裝$58美元。

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Meratrim

Meratrim 是一種植物提取的減肥配方,成分是絨毛戴星草和山竹提取物,以3:1的比例混合。這種草藥混合物的減肥機制還不明確,但是針對100名 BMI 指數30-40之間超重人士的臨床實驗中,50人每天服用800mg Meratrim,另外50人服用安慰劑,都遵守每天2000卡路里的飲食、每周內30分鐘運動x5天,8周后 Meratrim 組比安慰劑組平均多減了5.2kg體重。

這個結論令人驚喜,但我持保留態度,因為實驗人數少、時間很短,此外嚴格的飲食和運動起了很大作用,也沒有后續跟蹤體重有否反彈。如果你想要嘗試,Meratrim 有以下品牌可選擇:

Meratrim

 

 

Acetyl-L-Carnitine

中文名乙酰左旋肉堿(很耳熟有沒有)。它叫肉堿是不是就真的能肉減?

iHerb 和 GNC 都有不少左旋肉堿產品,下面這些都是常見品牌。

Wiki 詞條解釋,它能促進脂肪酸進入線粒體進行氧化分解,脂肪被分解了也就是被消耗了。

美國最大的醫療信息網站 WebMD 介紹這種成分的時候,主要說它可能有助于改善老人記憶力、減緩因糖尿病導致的神經疼痛等,并未提到有減肥的功效。

一般人通過飲食中的肉類已經能獲得足夠肉堿,人體內部也能合成一些,沒有必要額外補充。通常來說,只有能量消耗很大的運動員和專業健身人士,才需要額外服用左旋肉堿。此外,素食者無法從蔬菜水果中獲得左旋肉堿,因此也可以補充。妄圖光靠吃左旋肉堿,不運動、不控制飲食就能減肥的人們,醒醒吧!

iHerb 和 GNC 都有不少左旋肉堿產品,下面這些都是常見品牌。

iHerb 和 GNC 上的各種Acetyl-L-Carnitine

 

 

Garcinia Cambogia

Garcinia Cambogia 就是藤黃果,和山竹是親戚,估計很多人都聽說過了。

藤黃果有效成分為 Hydroxy Citric Acid (HCA,羥基檸檬酸),可以抑制脂肪形成,也能提升大腦內血清素水平,于是你沒那么快感到饑餓。藤黃果雖然是一種天然植物,但它也有副作用,包括頭暈、頭痛、口干、胃部不適,FDA 曾在2009年發布警告,勸阻人們購買一種含有藤黃果提取物的保健品 Hydroxycut,原因是有23個肝損傷案例。該產品中除了藤黃果還有其他成分,當時并未分析出是哪種成分引致肝損傷。

WebMd 建議,即使醫生證實藤黃果產品安全,它的減肥家用也可能不明顯;與其花錢買減肥藥,不如注重健康飲食和參加健身課程。當然,如果你想嘗試藤黃果產品,iHerb 上面有很多選擇。

 

iHerb上的各種Garcinia Cambogia

 

Green Tea

綠茶的減肥作用就更飄渺。現有的理論是綠茶內的咖啡因和兒茶素能加快新陳代謝,以茶代替蘇打汽水也能減少熱量和糖分攝入,但綠茶并沒有直接燃燒脂肪的效果。如果你想試試綠茶的減肥功效,推薦下面幾種產品。

Green Tea

 

CLA

Conjugated Linoleic Acid(CLA)是一種在肉類和乳制品中發現的天然存在的脂肪酸,可以幫助減去脂肪、保持瘦肌肉。WebMD 上面的資料指出,在動物實驗中,發現 CLA 還能預防心臟疾病和某些癌癥。

2004年的一項實驗數據中,180位 BMI 在25-30的肥胖人士,60人服用 CLA 糖漿,60人服用 CLA 藥丸,其余60人服用安慰劑。在長達一年的實驗里,參與實驗的人們并未改變生活習慣,也沒有要求做運動,但一年后,服用 CLA 糖漿組減去了9%體脂,服用 CLA 藥丸組減去了7%體脂,服用安慰劑組則無變化。

有這么多好處,CLA 卻似乎名聲不響,這是因為現在人們對于減肥的意識就是要減體重,而 CLA 減「脂肪」的同時維持「肌肉」,因而減重效果并不明顯,而且至少要連續服用6個月才會看出效果(上面的實驗進行了一年),可是很多人服用了幾個星期認為沒用便停止了。

很多健身人士服用 CLA 來增加肌肉,配合強運動和高蛋白飲食。想嘗試 CLA 的人請做好長期抗戰的心理準備;此外,它也有一些潛在的副作用,如惡心、增強細胞對胰島素的抗性、可能造成脂肪肝等。iHerb 和 Amazon 上都有此類保健品。

Conjugated Linoleic Acid(CLA)

 

Psyllium Husk Powder

Psyllium Husk 是洋車前子的種子外殼磨成的粉,纖維質豐富,遇水凝成膠質狀。洋車前子纖維在胃和小腸內不能消化,只有在大腸和直腸內可被細菌部分消化,服用后可增加飽足感,并潤腸通便。

所以它是利用吃了后有飽腹感來減少其他食物的攝入,以達到少攝入熱量的目的,對于停不下口的人士有一定作用。類似功效的還有奇亞籽(Chia Seed),也是遇水變成凝膠,食用后增加飽腹感。

Psyllium Husk Powder

 

White Kidney Bean Extract

White Kidney Bean 就是我們吃的白蕓豆,花式月餅中常用的食材,本身沒有什么味道,適合用來做綠茶月餅、巧克力月餅、果味月餅等……

白蕓豆的減肥理論是:從它身上提取出來的蕓豆蛋白能抑制淀粉酶的活性,也就是你吃下去的淀粉不會被分解成葡萄糖。不過理論歸理論,目前還沒有令人信服的實驗數據支持。盡管如此,市場上仍有很多白蕓豆提取物的制成品宣稱能減肥。

White Kidney Bean Extract

看了以上介紹,大家選購減肥產品就不會被廣告騙了吧。服用減肥產品前,建議先咨詢醫生,因為每個人身體狀況不同、肥胖原因也不同。其實,健康減肥沒有捷徑,合理飲食+規律運動才是王道喔!

盤點FDA批準及在研的減肥藥物

Evolution of obesity prevalence

肥胖已成為嚴重的全球性醫療問題和社會問題。我國1992年至2002年10年間的超重和肥胖發病情況按照WHO標準從14.6%上升21.8%。2006年,肥胖已影響到2億以上中國人的健康,預計未來數十年我國的肥胖人群還將迅速上升。肥胖通常為導致高血脂癥、2型糖尿病、脂肪肝、高血壓、心血管疾病和癌癥等疾病的高危因素,每年全球因此而死亡的人數大概有300萬。在一項涉及到超過1.92億人的調查中,研究人員通過分析1975-2014年間全球的數據趨勢,認為到2025年時全球肥胖癥的趨勢為男性占比18%,而女性占比則超過21%;這其中分別有6%及9%的男性及女性其BMI指數超過40kg/m2。2017年,肥胖癥被世界肥胖癥聯合會(World Obesity Federation)定性為慢性復發性疾病。隨著肥胖癥患病率的上升趨勢,2型糖尿病和其他慢性代謝性疾病的患病率將增加,從而導致保健服務的緊張和成本的增加。

The relationship between the body mass index and mortality and morbidity risk

生活方式的改變是所有減肥計劃的基礎,但幾乎所有關于行為療法的研究都表明,僅通過生活方式的改變,持久減肥通常僅限于3-10%的體重,大多數人往往在此后的一年時間里有所反彈。單靠生活方式的改變并不能產生可持久性的減重,原因在于機體一系列生理反應的改變。這些反應包括減少能量消耗,饑餓和飽腹感的改變,有利于增加食物的攝入量,以及胰島素敏感性和脂肪細胞數量的變化,從而有利于脂肪的儲存。在大多數患者中僅僅依靠改變生活方式來產生持久和臨床上有意義的體重減輕的失敗,促使研究人員尋找能夠提高療效和耐久性的補充治療措施。臨床試驗結果表明,抗肥胖藥物治療和減肥手術產生的持久性體重減輕效果會優于單靠生活方式改變所帶來的成效。據此,美國權威指南建議BMI值大于30 kg/m2或大于27 kg/m2并有體重相關并發癥的患者,考慮開展藥物治療。盡管有來自專家及政府機構的各類建議,但相比于其他代謝類疾病,如2型糖尿病、高血壓、高脂血癥等,抗肥胖藥物的處方量仍然保持較低水平。

抗肥胖藥物的作用機制決定了這類藥物具有長期服用需求。美國FDA要求藥物制造商必須提供確鑿的證據,證明該藥物在數千名患者中開展為期一年的三期臨床研究中具有安全性和顯著療效。新減肥藥的批準必須堅持療效與安全并舉。在療效方面,上市的減肥藥均滿足FDA對于減肥藥的療效評價標準:(1)減肥藥和安慰劑服用1年后,2組受試者的體重減輕差異應不小于5%。(2)藥物治療組中體重減輕5%以上的受試者比例不少于35%,并且其比例應是安慰劑組的2倍。患者總體重的下降將會是生活方式改變和藥物治療的結合;當抗肥胖藥物與生活方式干預相結合時,減重效果更為理想。另外,不同患者對同一抗肥胖藥物的反應差異巨大,有些患者會產生顯著的減重反應,而有些患者則基本無療效。

Sites of action of anti-obesity drugs

自美國FDA于1959年批準phentermine上市以來,大量不同作用機理的減肥藥物獲批上市用于臨床治療,如上圖。盡管如此,仍有數種藥物由于嚴重的副作用而被退市。本文即對市面上現有的及處于在研狀態的減肥藥物做一簡要盤點。

減肥藥物研究簡史

1992年,FDA中美國有效減肥藥物的監督和審批權限從神經藥物部門轉至代謝和內分泌產品部門;在此之前減肥藥在美國只被批準短期使用,通常為不超過3個月。在1992年前FDA批準的減肥藥物中,phetermine (1959)、diethylpropion (1959)、phendimetrazine (1959)及benzphetamine (1959)四種仍在使用中;上述藥物在結構上與苯丙胺具有相似性,并被認為通過增強中樞神經系統(CNS)中兒茶酚胺的轉換來抑制食欲。在短期試驗中,與安慰劑相比,這些腎上腺素能藥物的平均減重約為3至3.6公斤。

1995至1997年間,美國服用減肥藥物患者的數量增加了四倍,在1997年峰值約為250萬人,隨后由于fenfluramine及dexfenfluramine導致的瓣膜性心臟病的發病率增加而急劇下降。2008至2011年間,大約有230-280萬美國人用到減肥藥處方,四年間累計使用730萬人次。這其中女性占比為85%,且絕大多數患者年齡在17-44歲之間,占比62%;約有一半的患者在一個月內停止服用減肥藥物,能夠持續服用一年及以上的少于5%。大多數的處方為phentermine,占比高達89%。對制藥公司的季報及年度財務報告分析可知,在美國最流行的減肥藥物處方仍然是phentermine。

Sibutramine是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑,1997年被批準用于肥胖癥的長期治療;但在2010年因心血管方面的風險而被撤回。Rimonabant是一種大麻素CB-1受體拮抗劑,于2006年獲得歐盟批準上市,但隨著包括抑郁、焦慮及自殺行為等精神問題報告的出現,該藥物于2008年撤市,并且始終未在美國獲批上市。

FDA批準的用于長期體重管理的藥物

Orlistat 奧利司他(羅氏鮮)

市面上唯一一種通過減少腸道中脂肪吸收而發揮作用的減肥藥。奧利司他由羅氏(Roche)研發,首先于1998年7月29日首次獲得歐洲EMA批準,之后于1999年4月23日獲美國FDA批準,由羅氏在歐洲和美國上市銷售,商品名為Xenical,之後再台灣上市,俗稱羅氏鮮,並且短短幾年里成為台灣最有效的減肥藥之一。奧利司他是一種胃腸道脂肪酶抑制劑,通過阻斷人體對食物中脂肪的吸收來減少體內脂肪含量,達到減輕體重的目的。該藥結合輕度低熱量飲食,用于體重指數(BMI)大于或等于30 kg/m2的肥胖癥患者或者體重指數>28 kg/m2并伴有相關危險因素的超重患者的體重控制。Xenical?為口服膠囊,每粒含有120mg奧利司他。推薦劑量為每次120mg,每日3次,與含脂肪主餐同服(用餐期間或餐后1小時內)。該劑量服用12-18個月后,患者相比于安慰劑組減重約為2.6-2.9%。為達到良好的療效,服用奧利司他時應結合低熱量飲食和充分的運動。對于體重指數小于24的消費者,不應采用奧利司他進行體重控制,實現“減肥”的目的。急性腹瀉、大便失禁等為常見的副作用,約有8%的受試患者由于胃腸道不良反應而退出臨床試驗。加拿大的某數據庫研究分析表明,在一年后只有不到10%的病人在繼續服用該藥物。

2012-2014年間,FDA批準了四種用于肥胖治療的藥物,分別是2012年的lorcaserin (商品名Belviq)與phentermine / topiramate (商品名Qsymia)、2014年的naltrexone / bupropion (商品名Contrave)及liraglutide 3.0mg (Saxenda)。四種藥物均獲批用于BMI值大于30 kg/m2或大于27 kg/m2并有2型糖尿病或高血壓等體重相關并發癥的患者的長期體重管理。

Lorcaserin 氯卡色林

鹽酸氯卡色林由Arena研發,于2012年6月27日獲美國FDA批準上市,由衛材在美國上市銷售,商品名為Belviq?。鹽酸氯卡色林是一種5-HT2C受體激動劑,可降低食物攝入,增強飽腹感。該藥作為低熱量飲食和運動增加的輔助,用于成人的長期體重控制。Belviq?為口服片劑,每片含有10 mg鹽酸氯卡色林。推薦劑量為每次10 mg,每日2次。

3項隨機安慰劑對照試驗評估了lorcaserin的安全性和有效性,共納入近8000例有或者無糖尿病的肥胖或超重患者,對這些患者治療52-104周。所有患者均接受飲食和鍛煉的生活方式治療。與安慰劑相比,lorcaserin治療1年可使患者體重平均下降3%-3.7%。在沒有2型糖尿病的受試者中,lorcaserin治療組有47%的受試者減重至少5%,安慰劑組有23%的受試者減重至少5%。在有2型糖尿病的受試者中,lorcaserin治療組有38%、安慰劑組有16%減重至少5%。lorcaserin治療與良好的升胰島素控制2型糖尿病有關。該藥標簽推薦,應用12周后仍不能減重5%的患者應停止該藥的治療,因為繼續治療也不可能使患者臨床獲益。lorcaserin在非糖尿病患者中最常見的不良反應有頭痛、頭暈,疲勞,惡心,口干,便秘;在糖尿病患者中最常見不良反應為低血糖,頭痛,背痛,咳嗽和疲勞。

Phentermine/topiramate

2012年7月17日,美國FDA批準了復方減肥藥Qsymia(含有苯丁胺和托吡酯的緩釋劑)(曾用名Qnexa)上市。該藥獲準用于成人體質指數(BMI)≥30的肥胖或BMI≥27的超重者,且這些患者至少有一項與體重相關的疾病,如高血壓、2型糖尿病或高脂血癥。苯丁胺適用于正在進行體育鍛煉和節食的肥胖或超重成人患者的短期減輕體重,托吡酯是用于治療某種類型癲癇患者的發作以及預防偏頭痛。Qsymia的每日推薦劑量包含苯丁胺7.5 mg和托吡酯46 mg。某些患者還可買到更高劑量的復方藥(包含苯丁胺15 mg和托吡酯92 mg)。

兩項隨機安慰劑對照試驗評估了Qsymia安全性和有效性,試驗納入約3,700名伴有或不伴有與體重相關疾病的肥胖或超重者,對這些受試者治療1年。所有受試者還接受生活方式治療。結果顯示,接受推薦劑量和高劑量的Qsymia治療1年后,受試者體重分別平均降低6.7%和8.9%,降幅高于安慰劑組。約62%和69%服用該藥的患者至少減輕體重的5%,而安慰劑組只有20%的患者達到了這一水平。在接受Qsymia治療12周后體重仍未至少減輕3%的患者如繼續應用原來的劑量,不可能達到并維持減肥效果。因此,使用推薦劑量Qsymia的患者應在治療12周后評估體重減輕程度,以確定是停止治療還是接受更高劑量的治療。如果患者在接受更高劑量治療12周后,體重沒有減輕至少5%,則應停止Qsymia治療,因為這些患者如繼續治療也不可能達到臨床遠期減肥效果。Qsymia最常見的不良反應包括四肢發麻,頭暈,味覺異常,失眠,口干和便秘。

Naltrexone/bupropion

2014年9月10日,美國FDA批準 Contrave(鹽酸納曲酮與鹽酸安非他酮的緩釋片)作為一款輔助治療藥物結合低熱量飲食及體育鍛煉用于慢性體重管理。這款藥物獲批用于體重指數(BMI)為30或更大(肥胖)的成人患者,或BMI為27或更大(超重),并且至少患有一種體重相關病癥如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇(血脂異常)的成人患者。Contrave是由兩FDA已批準藥物納曲酮與安非他酮組成的復方藥物,是一種緩釋劑型。納曲酮被批準用于治療酒精及阿片依賴。安非他酮被批準用于治療抑郁癥及季節性情緒失調,作為輔助治療藥物用于戒煙治療。

Contrave的有效性在包含大約4500名肥胖及超重患者參與的多項臨床試驗中得到評價,這些患者有或沒有一年治療的體重相關病癥。所有患者接受生活方式的改變,包括低熱量飲食及有規律的體育活動。一項由不患糖尿病患者參與的臨床試驗結果顯示,用藥患者在治療一年后,與安慰組患者相比平均體重減輕4.1%。在這項試驗中,42%的Contrave治療患者其體重至少減輕5%,相比之下,安慰劑治療患者這一比例為17%。另一項由2型糖尿病患者參與的臨床試驗結果顯示,治療一年后,Contrave治療患者與安慰劑患者相比,體重平均減輕2%。在這項試驗中,36%的Contrave治療患者體重減輕至少5%,相比之下,安慰劑治療患者的這一比例為18%。使用維持劑量Contrave的患者應該在治療12周之后進行評價,以確定是否有治療作用。如果患者體重減輕未達到基線體重的至少5%,Contrave用藥應該停止,因繼續治療要達到或維持臨床有意義的體重減輕是不可能的。由于Contrave中含有安非他酮,所以該復方藥物有一項黑框警告,提醒衛生保健專業人員及患者,這款藥物可增加與抗抑郁藥物相關的自殺想法及行為。這項警告還指出,為戒煙而服用安非他酮的患者中有過嚴重神經精神病學事件報道。

Liraglutide 3.0mg 利拉魯肽

2014年12月23日,美國FDA批準Saxenda(利拉魯肽注射液)作為一種除低熱量飲食及體育活動之外的治療選擇,用于慢性體重管理。這款藥物被批準用于體重指數(BMI)為30或更大(肥胖)的成年人,或BMI為27或更大(超重)同時伴有至少一種與體重相關疾病如高血壓、2 型糖尿病或高膽固醇(血脂異常)的成年人。Saxenda是一種胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)受體激動劑,它不應與這一類別的任何其它藥物合并使用,包括用于治療2型糖尿病的Victoza。Saxenda與Victoza含有相同的活性成分利拉魯肽,但劑量不同,它們的劑量分別為3mg與1.8mg。此外,Saxenda不適用于治療2型糖尿病,因為 Saxenda用于糖尿病治療的安全性及有效性尚未得到確定。

Saxenda的安全性及有效性在3項由大約4800名肥胖及超重、有或沒有明顯與體重相關病癥患者參與的臨床試驗中得到評價。所有患者接受與改變生活方式有關的咨詢,包括低熱量飲食及有規律的體育活動。一項由未患糖尿病患者參與的臨床試驗顯示,與安慰劑治療患者相比,Saxenda治療患者在一年內相比基線體重平均減輕4.5%。在這項試驗中,62%的Saxenda治療患者其體重至少減輕5%,相比之下,以安慰劑治療患者只有34%的人達到這一結果。來自另一項由2型糖尿病患者參與的試驗結果顯示,與安慰劑治療相比,Saxenda治療在一年內使患者體重平均減輕3.7%。在這項試驗中,49%的Saxenda治療患者其體重至少減輕5%,相比之下,安慰劑治療患者只有16%的人達到這一結果。使用Saxenda的患者應在用藥16周后進行評價,以確定這款治療藥物是否在起作用。如果患者基線體重未至少減輕4%,那么應該停止Saxenda用藥,因為患者繼續使用這款藥物達到及保持臨床有意義的體重減輕是不太可能的。

Saxenda帶有一項黑框警告,提示在Saxenda的嚙齒動物研究中觀察到有甲狀腺瘤(甲狀腺C細胞瘤)發生,但尚不清楚Saxenda是否在人身上會引起甲狀腺C細胞瘤,包括一種叫做甲狀腺髓樣癌(MTC)的甲狀腺瘤。Saxenda不應用于個人或有MTC家族史的患者,或多發性內分泌瘤綜合征2型(一種患者身上出現一種以上腺體瘤的疾病,該疾病使患者傾向于發生MTC)患者。

減肥藥物研發現狀

自1994年leptin被發現以來,人類對于神經系統對食欲和能量消耗影響的了解愈發深入,從而有可能開發出療效更佳、毒性更小的減肥藥物。潛在市場如此之大,人們對于開發出新型安全性高的減肥藥物的興趣也隨之提高。然而,盡管付出了巨大努力,近期新型減肥藥物上市的可能仍然比較渺茫;一些針對調節食欲的下丘腦相關的藥物也被證明是無效的。下表總結了近期開展隨機臨床研究的數種藥物及相關信息。

當leptin最初被發現時,研究人員和臨床醫生希望它可能是一種潛在的治療肥胖癥的藥物。不幸的是,leptin類藥物的試驗并沒有顯示出臨床上有意義的減肥效果,這種不良的療效可以部分地解釋為許多典型肥胖患者抵抗leptin的作用,而不是leptin缺乏。Celastrol及withaferin A是兩類新型的leptin增敏劑,有助于克服leptin的耐受性。Metreleptin則是leptin受體的激動劑,2014年獲得FDA批準上市用于先天性或獲得性全身脂肪代謝障礙的治療;2017年則獲得EMA批準用于家族性局部脂肪代謝障礙的治療。Metreleptin曾進入作為通用型抗肥胖藥物的研發項目,但由于患者體內產生抗體證據的出現而被叫停。Leptin的發現促進可對體重調節相關的中樞下丘腦神經通路的研究,并確定了一些潛在的藥物靶點,如NPY2R、NPY4R、NPY5R及MC3R和MC4R等。靶向于這些受體的化合物也開展了很多研究,但令人遺憾的是,科研人員并未篩選出在后期臨床階段對減輕體重具有顯著臨床意義的候選藥物。

伴隨著phentermine及fenfluramine在減重領域的成功應用,其他一些靶向于多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等靶點的藥物也開始進入減肥藥物的開發中。去甲腎上腺素及多巴胺再攝取抑制劑bupropion及抗癲癇藥物zonisamide均作為單獨的減肥藥物開展研究,但出于未知原因,藥物研發企業并未在對兩種藥物開展進一步研究。Orexigen Therapeutics曾在2009年對兩種藥物的聯合用藥開展過2b期臨床研究,但結果至今尚未公開。臨床三期階段研究曾計劃進行,但尚未有后續報道。

其他一些新的候選藥物也開始進入臨床研究,結果各有不同。Beloranib是一種蛋氨酸氨肽酶2抑制劑,最初設計通過抑制血管生成來治療癌癥,目前正在開發用于Prader Willi綜合癥患者的治療。初步結果令人鼓舞,但在三期臨床研究中發生了兩位患者死亡的案例,導致該藥物的研發在2016年停止。成纖維細胞生長因子21 (FGF21)已被證明是通過增加循環脂聯素水平和促進小鼠脂肪組織褐變,提高胰島素敏感性。LY2405319是一種FGF21類似物,早期臨床研究中在脂肪濃度、葡萄糖代謝及體重方面表現出有益效應。Roflumilast是一種磷酸二酯酶-4抑制劑,已被證明在多囊卵巢綜合癥患者中產生適度的體重減輕。Rhythm Pharmaceuticals公司的setmelanotide是一種MC4R激動劑,對某些特定的患者產生一定的減重效應,但已完成的二期臨床研究旨在Prader-Willi綜合癥患者中完成。

減肥藥研發的困難導致多年來很少有新藥上市。雖然lorcaserin和Qsymia經多年的研發和FDA的反復審核才得以上市,但其仍然要面臨藥物安全性的考驗。新型肥胖治療藥物的開發似乎陷入了一個前景不明的研發趨勢:基礎研究產生潛在的藥物靶點、確定能夠調節靶點的分子、隨后基于充滿希望的動物實驗啟動初步的人體試驗,然后就杳無音訊了。在PubMed中檢索開展減肥藥物的隨機對照臨床試驗,會發現在2007年為128項研究,2014年為71,而到了2016年這一數字僅為28。對于減肥藥研發領域而言,前景不容樂觀。

后記

①本文寫作目的為藥物開發文獻交流探索,不可作為用藥參考。

②大多數超重的人都應先通過飲食控制和運動來減肥,處方減肥藥通常在上述方法未減肥成功或者患者因肥胖患有嚴重的疾病時才使用。即使是這樣,藥物也必須在飲食控制和運動的基礎上服用,否則將不會起到效果。

③減肥藥并不一定適合于每個人。藥物不是想吃就能吃,為了自身安全,必須在醫生指導下科學應用。在開啟減肥計劃之前,有任何健康問題的超重或肥胖者需要提前與醫生溝通,以便根據體重、身體質量指數、血檢結果評估身體的整體健康狀況。

④不要指望藥物一勞永逸解決肥胖,它們只是嚴格飲食管理、持續規律運動后的補充治療。

圖表中出現的縮略詞:

AGRP:agouti-related peptide

B:bupropion

CART:cocaine and amphetamine related transcript

D1R:dopamine 1 receptor

D2R:dopamine 2 receptor

GABA:γ-aminobutyric acid

GHSR:growth hormone secretagogue (ghrelin) receptor

GLP-1:glucagon-like peptide-1

GLP-1R:glucagon-like peptide-1 receptor

Lc:lorcaserin

Lg:liraglutide.

MC3R:melanocortin-3 receptors

MC4R:melanocortin-4 receptors

N:naltrexone

NPY:neuropeptide Y

P:phentermine

POMC:pro-opiomelanocortin

PVN:paraventricular nucleus

T:topiramate

μOR:μ-opioid receptor

參考文獻:

1.Pharmacotherapyfor Patients with Obesity. Clin Chem. 2017 Oct 20. pii: clinchem.2017.272815.doi: 10.1373/clinchem.2017.272815.

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3.Progressand challenges in anti-obesity pharmacotherapy. Lancet Diabetes Endocrinol.2017 Sep 14. pii: S2213-8587(17)30236-X. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30236-X.

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