「減肥藥」專業鄉民線上資訊全搜羅

「減肥藥」專業鄉民線上資訊全搜羅提供最新的減肥藥排行榜信息,收錄市面最有效的減肥藥,不斷更新最好的減肥產品排行榜,同時介紹減肥藥的副作用、減肥藥測評等減肥藥知識。

您所在的位置: 首頁 > 鄉民資訊 > 減肥藥可能導致心臟瓣膜疾病?女博士在《細胞》上發表成果有望解決問題
羅氏鮮 羅氏鮮 減肥藥 最有效的減肥方法 最有效的減肥方法 保險套 保險套


3年多前,在選擇研究課題時,上海科技大學博士生彭瑤毫不猶豫地選了五羥色胺2C受體(5-HT2C)的研究。說到原因,這位長相甜美的女博士笑瞇了眼睛:“現在肥胖癥已成為一個普遍的社會問題,它與人們的健康息息相關,而五羥色胺2C受體正是與肥胖、精神類疾病密切相關的靶點。”

彭瑤

現在,彭瑤所在的上海科技大學iHuman研究團隊已經在全球率先解析了五羥色胺2C受體的三維精細結構,并以此為線索,揭示了人體細胞信號轉導中的“重要成員”——G蛋白偶聯受體(GPCR)家族多重藥理學的分子機制。今天凌晨,該成果在國際頂尖學術期刊《細胞》上在線發表,成為了GPCR結構功能研究領域的又一突破性研究成果。

【拍“3D”照片能讓藥物更精準】

五羥色胺2C受體與減肥有什么關系?要想搞清楚這一點,先要了解GPCR的作用。這些細胞的“信號兵”負責細胞間的信息交流,進而廣泛參與到人體生理或病理狀態的調節。它們與人們的日常生活密切相關——眼睛能看到燦爛的陽光,鼻子能聞到花朵的芬芳,舌頭能嘗到食物的酸甜苦辣都是它們的功勞,一旦失調將導致疾病的發生。

作為GPCR家族的一份子,五羥色胺2C受體負責調控人體情緒、食欲、睡眠、疼痛、成癮、記憶等多個重要生理和心理狀態。它們嵌入在腦內的細胞膜表面,給大腦傳遞信息。對于那些重度肥胖甚至影響健康的病人,如果藥物能作用在五羥色胺2C受體上,就能抑制住病人的食欲,達到減肥目的。

然而,基于五羥色胺2C受體的藥物研發并不順利。“五羥色胺家族中,它們的相似度很高,會導致藥物無法準確識別其作用靶標。”彭瑤告訴記者。比如,目前市場上針對五羥色胺2C受體的減肥藥氯卡色林,就可能導致心臟瓣膜疾病的發生,引發心率過快、口干等副作用。這種現象在其他靶向藥物中也經常出現,成為藥物研發的痛點。

為了解決這個問題,研究者希望給五羥色胺2C受體拍一張“3D照片”,即獲得精細三維結構,讓藥物精準地找到靶標。2014年6月以來,研究團隊經過兩年半的時間,最終同時解析了激動劑和拮抗劑結合的兩種不同狀態的五羥色胺2C受體結構。值得一提的是,這也是在國際上首次獲得處于拮抗狀態五羥色胺受體的三維結構。

A:兩種不同狀態的五羥色胺2C受體三維結構圖, 橙色為激活狀態,綠色為抑制狀態。

B:細胞膜外的差異 C:細胞膜內的差異

【試驗成功,結果由0變1】

提起那兩年多的研究,彭瑤還能回憶起研究時期焦灼的心情。“在結構生物學的研究中,結果要么是0,要么是1。”這就意味著,在實驗成功前,她的失敗率是100%。不僅如此,實驗遲遲未成功,彭瑤也因此延遲畢業。為了散心,她還特意和朋友去泰國旅行,放空自己,“重新刷一下機。”

好在連續的失敗并沒有打擊彭瑤的信心。在嘗試了200多個克隆構建、多種蛋白質表達系統及純化條件、結晶優化及數據收集實驗后,彭瑤和研究團隊最終同時解析了激動劑和拮抗劑結合的兩種不同狀態的受體結構。直到現在,彭瑤還記得得出實驗成果的那一刻,2016年11月8日下午6時,在日本的同步輻射光源實驗室內,他們在屢次失敗之后終于獲得了一套高分辨率的衍射數據。現在,11月8日已經成為了彭瑤的幸運日。

上海科技大學iHuman研究所科研團隊

“在同一天同時得到兩種狀態的結構,在這一類蛋白中還是第一次遇到,非常罕見。” iHuman研究所劉志杰教授告訴記者。據了解,在人體中有800多個GPCR,但至今只有近50個GPCR的新結構獲得解析。研究成功的那天,劉志杰也在現場,在看到成功衍射的那一剎那,他難以克制自己的激動心情,“眼淚唰得一聲就下來了。”回憶起那天的情景,他還記憶猶新。

【“一石數鳥”讓藥物精準又高效】

通過解析五羥色胺2C受體的三維精細結構,彭瑤和團隊的另一大成果是揭示了GPCR多重藥理學的分子機制。據了解,由于GPCR與人們的日常生活密切相關,GPCR是藥物研發領域的“寵兒”,目前市場上40%以上的在售藥物都以GPCR為靶點。但針對GPCR進行藥物設計時,需要根據實際情況采取不同策略。

彭瑤及研究團隊提出了兩種方案,一種是“一石一鳥”,使藥物高度“專一”,即一種藥只作用到一種靶點上,這樣能有助于避免藥物的副作用,這也是傳統藥物設計所采取的方案;另一種則是“一石數鳥”,使藥物具備多重藥理性,即一種藥物作用到多個需要的靶點上,提高藥物治療復雜疾病的藥效。彭瑤告訴記者,“一石數鳥”的藥物研發策略主要運用在復雜疾病上,現在不少精神類疾病會牽連到多個“靶點”,在這種情況下,多重藥理性藥物設計的思路就十分必要。

五羥色胺2C受體與激動劑結合的三維結構

五羥色胺2C受體與拮抗劑結合的三維結構

劉志杰說:“我們對于GPCR多重藥理性分子機制的理解仍處于初期,后續還有很多難題急需攻克。希望經過研究團隊的努力,能夠設計出更加神奇的多靶點藥物。” 據了解,上海科技大學已成立3個研究所,未來,像五羥色胺2C受體三維結構解析這樣的高水平科研成果也將不斷涌現,這些科研突破也正是上海科創中心建設在基礎科學研究方面又一重大成果。

相關日誌: