歷經百年FDA僅批準6款主要藥物,減肥藥的未來在哪里?

肥胖是一種慢性、復雜和異質性疾病。它會導致消化系統出現200余種紊亂癥狀,帶來嚴重的經濟和生活困擾。自1980年以來,全球73個國家的肥胖率翻了一番。據統計,高體重指數(BMI>25kg/m2)在全球范圍內導致400萬人死亡。

毋庸置疑,節食和鍛煉仍是最健康、最安全的減肥方式,但這是一場馬拉松式的長跑,并非每個人都能死磕到底。減肥藥的出現給肥胖人群帶來了一線希望,減肥藥絕非“靈丹妙藥”,它在療效與安全的泥潭里掙扎著走過了百年歷程。

早期,人們認為肥胖僅僅是不良的生活習慣導致的,但后來的研究證實,肥胖的危險因素包括生物性影響、現代微觀環境和現代宏觀環境等。生物性影響包括童年生活狀態、表觀遺傳因素和遺傳因素等;現代微觀環境包括營養、鍛煉、睡眠、壓力以及生理節律等;現代宏觀環境包括食品的生產消費方式、社會組織結構、文化規范、戶外天氣以及科技產品等等。

下丘腦區NPY-AgRP和POMC-CART信號通路對能量平衡的調節圖示

外界的種種變化都會形成神經信號,傳入中樞神經內,下丘腦的弓狀核(The arcuate nucleus)區存在有關食物攝取和能量平衡的兩條主要對立通路:NPY-AgRP和POMC-CART。神經肽Y-刺鼠相關蛋白(NPY-AgRP)被激活能夠促進食欲,增加飲食攝入,降低能量消耗;阿黑皮素原-可卡因-苯丙胺調節轉錄肽(POMC-CART)被激活能夠抑制食欲,減少飲食攝入,增加能量消耗。這些通路進一步接收來自胃腸道、肌肉和脂肪組織系統的體液、代謝和神經傳出的信號,成為調節身體能量平衡的關鍵組成部分。如圖1所示。

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歷史回顧

減肥藥可以追溯到19世紀90年代,人們利用綿羊甲狀腺提取物來降低肥胖者的體重,但出現了一些心律失常、致死等惡性事件,這為減肥藥的發展蒙上了一層陰影。其實,減肥藥的發展始終面臨著安全性的困擾,無論是20世紀30年代的2,4 -二硝基酚、還是20世紀50年代的Amphetamine(苯丙胺),乃至20世紀90年代的Dexfenfluramine(右芬氟拉明)和Sibutramine(西布曲明),都曾因心臟毒性等嚴重副作用問題而被禁用。減肥藥發展歷程中的一些里程碑時刻,如表1所示。

減肥藥發展歷程中的里程碑事件

鑒于減肥藥的有效性與安全性問題,FDA于20世紀90年代中期建立了嚴苛的評審標準。新的減肥藥物在一年內必須能帶來統計顯著的超過5%的體重下降水平,或者超過35%的受試者體重下降幅度大于5%。另外,FDA還要求藥物能夠帶來代謝標記物上的改善,包括血壓、血脂和血糖水平等。

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主要品種

目前,FAD共批準了6個主要的減肥藥物,分別是Phentermine(苯丁胺)、Orlistat(羅氏鮮)、Phentermine/Topiramate

(苯丁胺/托吡酯)、Lorcaserin(氯卡色林)、Naltrexone /Bupropion(納曲酮/安非他酮)和Liraglutide(利拉魯肽)。利拉魯肽是唯一的注射劑。除了奧利司他(羅氏鮮)是通過抑制脂肪吸收來減重外,其它5種藥物全是作用于中樞神經通路(CNS pathways),降低食欲或者提高滿足感來降低體重。藥物的副作用主要表現為頭暈、惡心、便秘、失眠等癥狀。

目前FDA批準的6種主要的減肥藥

對于減肥藥而言,其最關鍵的臨床指標之一便是體重降低比例。在臨床試驗中,這6個主要減肥藥在該指標上的表現如圖2所示。苯丁胺/托吡酯復方效果最好,治療1年可減輕6.8%的體重,相較于苯丁胺單獨用藥,治療一年減輕5.1%的體重有不小的提高;利拉魯肽、納曲酮/安非他酮復方的療效相近,治療1年減重分別為4.5%和4.8%;氯卡色林、奧利司他療效相對一般,治療1年減重幅度分別只有3.6%、3.1%。

6種主要減肥藥物減肥療效統計

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未來方向:個性化治療

隨著時間的推移,肥胖治療藥物也在不斷發展。現在已經知道,復雜的人類能量調控系統具有生物異質性,從而轉化為臨床的異質性,進而導致各種肥胖表型和不同的治療響應。

為了治療目的,將可描述、闡明的臨床表型轉化為可識別的基因型,這一做法早已有之;針對目標患者群體的代謝和基因分析可發掘出一種新穎的個性化藥物治療方法,這會對患者的治療和康復帶來積極地影響。例如,最近的一項精神病學研究表明,ERBB4基因變異可能會影響精神分裂癥患者對特定藥物的反應。然而,在諸多肥胖患者表型的個性化用藥問題上,目前還沒有一套可行的標準,這有待肥胖病學專家的探索與積累。

在減肥藥物的臨床試驗中,有些患者的減重效果明顯大于預期,即體重降幅大于5%;而另一些患者的治療效果則達不到預期,即體重降幅在5%以下;甚至有些患者在治療過程中出現了體重增加的情況。研究者往往借助線性回歸模型,得到藥物療效的平均水平,最常見的結果便是藥物降低了體重。這一點在減肥藥物的個性化治療試驗中應該予以重視。

總之,減肥干預應當是一種多模式的綜合方法,比如改變生活習慣,調整飲食結構,增加運動、藥物干預等等。藥物干預只是一種輔助性的手段,減肥藥的選擇應充分考慮到藥物和自身的情況,制定科學的用藥方案。