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Evolution of obesity prevalence

肥胖已成為嚴重的全球性醫療問題和社會問題。我國1992年至2002年10年間的超重和肥胖發病情況按照WHO標準從14.6%上升21.8%。2006年,肥胖已影響到2億以上中國人的健康,預計未來數十年我國的肥胖人群還將迅速上升。肥胖通常為導致高血脂癥、2型糖尿病、脂肪肝、高血壓、心血管疾病和癌癥等疾病的高危因素,每年全球因此而死亡的人數大概有300萬。在一項涉及到超過1.92億人的調查中,研究人員通過分析1975-2014年間全球的數據趨勢,認為到2025年時全球肥胖癥的趨勢為男性占比18%,而女性占比則超過21%;這其中分別有6%及9%的男性及女性其BMI指數超過40kg/m2。2017年,肥胖癥被世界肥胖癥聯合會(World Obesity Federation)定性為慢性復發性疾病。隨著肥胖癥患病率的上升趨勢,2型糖尿病和其他慢性代謝性疾病的患病率將增加,從而導致保健服務的緊張和成本的增加。

The relationship between the body mass index and mortality and morbidity risk

生活方式的改變是所有減肥計劃的基礎,但幾乎所有關于行為療法的研究都表明,僅通過生活方式的改變,持久減肥通常僅限于3-10%的體重,大多數人往往在此后的一年時間里有所反彈。單靠生活方式的改變并不能產生可持久性的減重,原因在于機體一系列生理反應的改變。這些反應包括減少能量消耗,饑餓和飽腹感的改變,有利于增加食物的攝入量,以及胰島素敏感性和脂肪細胞數量的變化,從而有利于脂肪的儲存。在大多數患者中僅僅依靠改變生活方式來產生持久和臨床上有意義的體重減輕的失敗,促使研究人員尋找能夠提高療效和耐久性的補充治療措施。臨床試驗結果表明,抗肥胖藥物治療和減肥手術產生的持久性體重減輕效果會優于單靠生活方式改變所帶來的成效。據此,美國權威指南建議BMI值大于30 kg/m2或大于27 kg/m2并有體重相關并發癥的患者,考慮開展藥物治療。盡管有來自專家及政府機構的各類建議,但相比于其他代謝類疾病,如2型糖尿病、高血壓、高脂血癥等,抗肥胖藥物的處方量仍然保持較低水平。

抗肥胖藥物的作用機制決定了這類藥物具有長期服用需求。美國FDA要求藥物制造商必須提供確鑿的證據,證明該藥物在數千名患者中開展為期一年的三期臨床研究中具有安全性和顯著療效。新減肥藥的批準必須堅持療效與安全并舉。在療效方面,上市的減肥藥均滿足FDA對于減肥藥的療效評價標準:(1)減肥藥和安慰劑服用1年后,2組受試者的體重減輕差異應不小于5%。(2)藥物治療組中體重減輕5%以上的受試者比例不少于35%,并且其比例應是安慰劑組的2倍。患者總體重的下降將會是生活方式改變和藥物治療的結合;當抗肥胖藥物與生活方式干預相結合時,減重效果更為理想。另外,不同患者對同一抗肥胖藥物的反應差異巨大,有些患者會產生顯著的減重反應,而有些患者則基本無療效。

Sites of action of anti-obesity drugs

自美國FDA于1959年批準phentermine上市以來,大量不同作用機理的減肥藥物獲批上市用于臨床治療,如上圖。盡管如此,仍有數種藥物由于嚴重的副作用而被退市。本文即對市面上現有的及處于在研狀態的減肥藥物做一簡要盤點。

減肥藥物研究簡史

1992年,FDA中美國有效減肥藥物的監督和審批權限從神經藥物部門轉至代謝和內分泌產品部門;在此之前減肥藥在美國只被批準短期使用,通常為不超過3個月。在1992年前FDA批準的減肥藥物中,phetermine (1959)、diethylpropion (1959)、phendimetrazine (1959)及benzphetamine (1959)四種仍在使用中;上述藥物在結構上與苯丙胺具有相似性,并被認為通過增強中樞神經系統(CNS)中兒茶酚胺的轉換來抑制食欲。在短期試驗中,與安慰劑相比,這些腎上腺素能藥物的平均減重約為3至3.6公斤。

1995至1997年間,美國服用減肥藥物患者的數量增加了四倍,在1997年峰值約為250萬人,隨后由于fenfluramine及dexfenfluramine導致的瓣膜性心臟病的發病率增加而急劇下降。2008至2011年間,大約有230-280萬美國人用到減肥藥處方,四年間累計使用730萬人次。這其中女性占比為85%,且絕大多數患者年齡在17-44歲之間,占比62%;約有一半的患者在一個月內停止服用減肥藥物,能夠持續服用一年及以上的少于5%。大多數的處方為phentermine,占比高達89%。對制藥公司的季報及年度財務報告分析可知,在美國最流行的減肥藥物處方仍然是phentermine。

Sibutramine是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑,1997年被批準用于肥胖癥的長期治療;但在2010年因心血管方面的風險而被撤回。Rimonabant是一種大麻素CB-1受體拮抗劑,于2006年獲得歐盟批準上市,但隨著包括抑郁、焦慮及自殺行為等精神問題報告的出現,該藥物于2008年撤市,并且始終未在美國獲批上市。

FDA批準的用于長期體重管理的藥物

Orlistat 奧利司他(羅氏鮮)

市面上唯一一種通過減少腸道中脂肪吸收而發揮作用的減肥藥。奧利司他由羅氏(Roche)研發,首先于1998年7月29日首次獲得歐洲EMA批準,之后于1999年4月23日獲美國FDA批準,由羅氏在歐洲和美國上市銷售,商品名為Xenical,之後再台灣上市,俗稱羅氏鮮,並且短短幾年里成為台灣最有效的減肥藥之一。奧利司他是一種胃腸道脂肪酶抑制劑,通過阻斷人體對食物中脂肪的吸收來減少體內脂肪含量,達到減輕體重的目的。該藥結合輕度低熱量飲食,用于體重指數(BMI)大于或等于30 kg/m2的肥胖癥患者或者體重指數>28 kg/m2并伴有相關危險因素的超重患者的體重控制。Xenical?為口服膠囊,每粒含有120mg奧利司他。推薦劑量為每次120mg,每日3次,與含脂肪主餐同服(用餐期間或餐后1小時內)。該劑量服用12-18個月后,患者相比于安慰劑組減重約為2.6-2.9%。為達到良好的療效,服用奧利司他時應結合低熱量飲食和充分的運動。對于體重指數小于24的消費者,不應采用奧利司他進行體重控制,實現“減肥”的目的。急性腹瀉、大便失禁等為常見的副作用,約有8%的受試患者由于胃腸道不良反應而退出臨床試驗。加拿大的某數據庫研究分析表明,在一年后只有不到10%的病人在繼續服用該藥物。

2012-2014年間,FDA批準了四種用于肥胖治療的藥物,分別是2012年的lorcaserin (商品名Belviq)與phentermine / topiramate (商品名Qsymia)、2014年的naltrexone / bupropion (商品名Contrave)及liraglutide 3.0mg (Saxenda)。四種藥物均獲批用于BMI值大于30 kg/m2或大于27 kg/m2并有2型糖尿病或高血壓等體重相關并發癥的患者的長期體重管理。

Lorcaserin 氯卡色林

鹽酸氯卡色林由Arena研發,于2012年6月27日獲美國FDA批準上市,由衛材在美國上市銷售,商品名為Belviq?。鹽酸氯卡色林是一種5-HT2C受體激動劑,可降低食物攝入,增強飽腹感。該藥作為低熱量飲食和運動增加的輔助,用于成人的長期體重控制。Belviq?為口服片劑,每片含有10 mg鹽酸氯卡色林。推薦劑量為每次10 mg,每日2次。

3項隨機安慰劑對照試驗評估了lorcaserin的安全性和有效性,共納入近8000例有或者無糖尿病的肥胖或超重患者,對這些患者治療52-104周。所有患者均接受飲食和鍛煉的生活方式治療。與安慰劑相比,lorcaserin治療1年可使患者體重平均下降3%-3.7%。在沒有2型糖尿病的受試者中,lorcaserin治療組有47%的受試者減重至少5%,安慰劑組有23%的受試者減重至少5%。在有2型糖尿病的受試者中,lorcaserin治療組有38%、安慰劑組有16%減重至少5%。lorcaserin治療與良好的升胰島素控制2型糖尿病有關。該藥標簽推薦,應用12周后仍不能減重5%的患者應停止該藥的治療,因為繼續治療也不可能使患者臨床獲益。lorcaserin在非糖尿病患者中最常見的不良反應有頭痛、頭暈,疲勞,惡心,口干,便秘;在糖尿病患者中最常見不良反應為低血糖,頭痛,背痛,咳嗽和疲勞。

Phentermine/topiramate

2012年7月17日,美國FDA批準了復方減肥藥Qsymia(含有苯丁胺和托吡酯的緩釋劑)(曾用名Qnexa)上市。該藥獲準用于成人體質指數(BMI)≥30的肥胖或BMI≥27的超重者,且這些患者至少有一項與體重相關的疾病,如高血壓、2型糖尿病或高脂血癥。苯丁胺適用于正在進行體育鍛煉和節食的肥胖或超重成人患者的短期減輕體重,托吡酯是用于治療某種類型癲癇患者的發作以及預防偏頭痛。Qsymia的每日推薦劑量包含苯丁胺7.5 mg和托吡酯46 mg。某些患者還可買到更高劑量的復方藥(包含苯丁胺15 mg和托吡酯92 mg)。

兩項隨機安慰劑對照試驗評估了Qsymia安全性和有效性,試驗納入約3,700名伴有或不伴有與體重相關疾病的肥胖或超重者,對這些受試者治療1年。所有受試者還接受生活方式治療。結果顯示,接受推薦劑量和高劑量的Qsymia治療1年后,受試者體重分別平均降低6.7%和8.9%,降幅高于安慰劑組。約62%和69%服用該藥的患者至少減輕體重的5%,而安慰劑組只有20%的患者達到了這一水平。在接受Qsymia治療12周后體重仍未至少減輕3%的患者如繼續應用原來的劑量,不可能達到并維持減肥效果。因此,使用推薦劑量Qsymia的患者應在治療12周后評估體重減輕程度,以確定是停止治療還是接受更高劑量的治療。如果患者在接受更高劑量治療12周后,體重沒有減輕至少5%,則應停止Qsymia治療,因為這些患者如繼續治療也不可能達到臨床遠期減肥效果。Qsymia最常見的不良反應包括四肢發麻,頭暈,味覺異常,失眠,口干和便秘。

Naltrexone/bupropion

2014年9月10日,美國FDA批準 Contrave(鹽酸納曲酮與鹽酸安非他酮的緩釋片)作為一款輔助治療藥物結合低熱量飲食及體育鍛煉用于慢性體重管理。這款藥物獲批用于體重指數(BMI)為30或更大(肥胖)的成人患者,或BMI為27或更大(超重),并且至少患有一種體重相關病癥如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇(血脂異常)的成人患者。Contrave是由兩FDA已批準藥物納曲酮與安非他酮組成的復方藥物,是一種緩釋劑型。納曲酮被批準用于治療酒精及阿片依賴。安非他酮被批準用于治療抑郁癥及季節性情緒失調,作為輔助治療藥物用于戒煙治療。

Contrave的有效性在包含大約4500名肥胖及超重患者參與的多項臨床試驗中得到評價,這些患者有或沒有一年治療的體重相關病癥。所有患者接受生活方式的改變,包括低熱量飲食及有規律的體育活動。一項由不患糖尿病患者參與的臨床試驗結果顯示,用藥患者在治療一年后,與安慰組患者相比平均體重減輕4.1%。在這項試驗中,42%的Contrave治療患者其體重至少減輕5%,相比之下,安慰劑治療患者這一比例為17%。另一項由2型糖尿病患者參與的臨床試驗結果顯示,治療一年后,Contrave治療患者與安慰劑患者相比,體重平均減輕2%。在這項試驗中,36%的Contrave治療患者體重減輕至少5%,相比之下,安慰劑治療患者的這一比例為18%。使用維持劑量Contrave的患者應該在治療12周之后進行評價,以確定是否有治療作用。如果患者體重減輕未達到基線體重的至少5%,Contrave用藥應該停止,因繼續治療要達到或維持臨床有意義的體重減輕是不可能的。由于Contrave中含有安非他酮,所以該復方藥物有一項黑框警告,提醒衛生保健專業人員及患者,這款藥物可增加與抗抑郁藥物相關的自殺想法及行為。這項警告還指出,為戒煙而服用安非他酮的患者中有過嚴重神經精神病學事件報道。

Liraglutide 3.0mg 利拉魯肽

2014年12月23日,美國FDA批準Saxenda(利拉魯肽注射液)作為一種除低熱量飲食及體育活動之外的治療選擇,用于慢性體重管理。這款藥物被批準用于體重指數(BMI)為30或更大(肥胖)的成年人,或BMI為27或更大(超重)同時伴有至少一種與體重相關疾病如高血壓、2 型糖尿病或高膽固醇(血脂異常)的成年人。Saxenda是一種胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)受體激動劑,它不應與這一類別的任何其它藥物合并使用,包括用于治療2型糖尿病的Victoza。Saxenda與Victoza含有相同的活性成分利拉魯肽,但劑量不同,它們的劑量分別為3mg與1.8mg。此外,Saxenda不適用于治療2型糖尿病,因為 Saxenda用于糖尿病治療的安全性及有效性尚未得到確定。

Saxenda的安全性及有效性在3項由大約4800名肥胖及超重、有或沒有明顯與體重相關病癥患者參與的臨床試驗中得到評價。所有患者接受與改變生活方式有關的咨詢,包括低熱量飲食及有規律的體育活動。一項由未患糖尿病患者參與的臨床試驗顯示,與安慰劑治療患者相比,Saxenda治療患者在一年內相比基線體重平均減輕4.5%。在這項試驗中,62%的Saxenda治療患者其體重至少減輕5%,相比之下,以安慰劑治療患者只有34%的人達到這一結果。來自另一項由2型糖尿病患者參與的試驗結果顯示,與安慰劑治療相比,Saxenda治療在一年內使患者體重平均減輕3.7%。在這項試驗中,49%的Saxenda治療患者其體重至少減輕5%,相比之下,安慰劑治療患者只有16%的人達到這一結果。使用Saxenda的患者應在用藥16周后進行評價,以確定這款治療藥物是否在起作用。如果患者基線體重未至少減輕4%,那么應該停止Saxenda用藥,因為患者繼續使用這款藥物達到及保持臨床有意義的體重減輕是不太可能的。

Saxenda帶有一項黑框警告,提示在Saxenda的嚙齒動物研究中觀察到有甲狀腺瘤(甲狀腺C細胞瘤)發生,但尚不清楚Saxenda是否在人身上會引起甲狀腺C細胞瘤,包括一種叫做甲狀腺髓樣癌(MTC)的甲狀腺瘤。Saxenda不應用于個人或有MTC家族史的患者,或多發性內分泌瘤綜合征2型(一種患者身上出現一種以上腺體瘤的疾病,該疾病使患者傾向于發生MTC)患者。

減肥藥物研發現狀

自1994年leptin被發現以來,人類對于神經系統對食欲和能量消耗影響的了解愈發深入,從而有可能開發出療效更佳、毒性更小的減肥藥物。潛在市場如此之大,人們對于開發出新型安全性高的減肥藥物的興趣也隨之提高。然而,盡管付出了巨大努力,近期新型減肥藥物上市的可能仍然比較渺茫;一些針對調節食欲的下丘腦相關的藥物也被證明是無效的。下表總結了近期開展隨機臨床研究的數種藥物及相關信息。

當leptin最初被發現時,研究人員和臨床醫生希望它可能是一種潛在的治療肥胖癥的藥物。不幸的是,leptin類藥物的試驗并沒有顯示出臨床上有意義的減肥效果,這種不良的療效可以部分地解釋為許多典型肥胖患者抵抗leptin的作用,而不是leptin缺乏。Celastrol及withaferin A是兩類新型的leptin增敏劑,有助于克服leptin的耐受性。Metreleptin則是leptin受體的激動劑,2014年獲得FDA批準上市用于先天性或獲得性全身脂肪代謝障礙的治療;2017年則獲得EMA批準用于家族性局部脂肪代謝障礙的治療。Metreleptin曾進入作為通用型抗肥胖藥物的研發項目,但由于患者體內產生抗體證據的出現而被叫停。Leptin的發現促進可對體重調節相關的中樞下丘腦神經通路的研究,并確定了一些潛在的藥物靶點,如NPY2R、NPY4R、NPY5R及MC3R和MC4R等。靶向于這些受體的化合物也開展了很多研究,但令人遺憾的是,科研人員并未篩選出在后期臨床階段對減輕體重具有顯著臨床意義的候選藥物。

伴隨著phentermine及fenfluramine在減重領域的成功應用,其他一些靶向于多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等靶點的藥物也開始進入減肥藥物的開發中。去甲腎上腺素及多巴胺再攝取抑制劑bupropion及抗癲癇藥物zonisamide均作為單獨的減肥藥物開展研究,但出于未知原因,藥物研發企業并未在對兩種藥物開展進一步研究。Orexigen Therapeutics曾在2009年對兩種藥物的聯合用藥開展過2b期臨床研究,但結果至今尚未公開。臨床三期階段研究曾計劃進行,但尚未有后續報道。

其他一些新的候選藥物也開始進入臨床研究,結果各有不同。Beloranib是一種蛋氨酸氨肽酶2抑制劑,最初設計通過抑制血管生成來治療癌癥,目前正在開發用于Prader Willi綜合癥患者的治療。初步結果令人鼓舞,但在三期臨床研究中發生了兩位患者死亡的案例,導致該藥物的研發在2016年停止。成纖維細胞生長因子21 (FGF21)已被證明是通過增加循環脂聯素水平和促進小鼠脂肪組織褐變,提高胰島素敏感性。LY2405319是一種FGF21類似物,早期臨床研究中在脂肪濃度、葡萄糖代謝及體重方面表現出有益效應。Roflumilast是一種磷酸二酯酶-4抑制劑,已被證明在多囊卵巢綜合癥患者中產生適度的體重減輕。Rhythm Pharmaceuticals公司的setmelanotide是一種MC4R激動劑,對某些特定的患者產生一定的減重效應,但已完成的二期臨床研究旨在Prader-Willi綜合癥患者中完成。

減肥藥研發的困難導致多年來很少有新藥上市。雖然lorcaserin和Qsymia經多年的研發和FDA的反復審核才得以上市,但其仍然要面臨藥物安全性的考驗。新型肥胖治療藥物的開發似乎陷入了一個前景不明的研發趨勢:基礎研究產生潛在的藥物靶點、確定能夠調節靶點的分子、隨后基于充滿希望的動物實驗啟動初步的人體試驗,然后就杳無音訊了。在PubMed中檢索開展減肥藥物的隨機對照臨床試驗,會發現在2007年為128項研究,2014年為71,而到了2016年這一數字僅為28。對于減肥藥研發領域而言,前景不容樂觀。

后記

①本文寫作目的為藥物開發文獻交流探索,不可作為用藥參考。

②大多數超重的人都應先通過飲食控制和運動來減肥,處方減肥藥通常在上述方法未減肥成功或者患者因肥胖患有嚴重的疾病時才使用。即使是這樣,藥物也必須在飲食控制和運動的基礎上服用,否則將不會起到效果。

③減肥藥并不一定適合于每個人。藥物不是想吃就能吃,為了自身安全,必須在醫生指導下科學應用。在開啟減肥計劃之前,有任何健康問題的超重或肥胖者需要提前與醫生溝通,以便根據體重、身體質量指數、血檢結果評估身體的整體健康狀況。

④不要指望藥物一勞永逸解決肥胖,它們只是嚴格飲食管理、持續規律運動后的補充治療。

圖表中出現的縮略詞:

AGRP:agouti-related peptide

B:bupropion

CART:cocaine and amphetamine related transcript

D1R:dopamine 1 receptor

D2R:dopamine 2 receptor

GABA:γ-aminobutyric acid

GHSR:growth hormone secretagogue (ghrelin) receptor

GLP-1:glucagon-like peptide-1

GLP-1R:glucagon-like peptide-1 receptor

Lc:lorcaserin

Lg:liraglutide.

MC3R:melanocortin-3 receptors

MC4R:melanocortin-4 receptors

N:naltrexone

NPY:neuropeptide Y

P:phentermine

POMC:pro-opiomelanocortin

PVN:paraventricular nucleus

T:topiramate

μOR:μ-opioid receptor

參考文獻:

1.Pharmacotherapyfor Patients with Obesity. Clin Chem. 2017 Oct 20. pii: clinchem.2017.272815.doi: 10.1373/clinchem.2017.272815.

2.Pharmacotherapyof Obesity: Clinical Trials to Clinical Practice. Curr Diab Rep. 2017May;17(5):34. doi: 10.1007/s11892-017-0859-2.

3.Progressand challenges in anti-obesity pharmacotherapy. Lancet Diabetes Endocrinol.2017 Sep 14. pii: S2213-8587(17)30236-X. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30236-X.

4.Currentpharmacotherapy for obesity. Nat Rev Endocrinol. 2017 Oct 13. doi:10.1038/nrendo.2017.122.

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6.Obesity.Nature Reviews Disease Primers 3, Article number: 17034 (2017)doi:10.1038/nrdp.2017.34

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